部分中期肺癌或将告别放化疗

广州专家团队耗时六年发现,EGFR基因突变且淋巴结转移的II-IIIA期肺癌,手术后用靶向药物治疗,效果比化疗更胜一筹

2017-11-28 08:17作者:王道斌来源:南方都市报编辑:谢烨挺
从1985年开始,我国乃至全球的肺癌发病率都开始呈现激增态势,肺癌,也一直雄踞发病率、致死率的癌症榜榜首。相对于早期肺癌只需切除,晚期肺癌主要靠药物、综合疗法治疗不同。

从1985年开始,我国乃至全球的肺癌发病率都开始呈现激增态势,肺癌,也一直雄踞发病率、致死率的癌症榜榜首。相对于早期肺癌只需切除,晚期肺癌主要靠药物、综合疗法治疗不同。中期肺癌的治疗,国际、国内通行的准则是先外科切除,后大剂量化疗。虽然化疗药物几经演变、改进,但其带来的脱发、严重消化道反应、血细胞减少、免疫力下降等副作用,仍然普遍。如果再辅助放疗,一些诸如放射性肺炎的副反应也较大。而广东省人民医院吴一龙团队联合全国多中心进行的一项研究,将令部分(特定分型、分期)中期肺癌彻底告别化疗、放疗这些副反应很大的辅助方案。

11月22日,顶级医学杂志《柳叶刀肿瘤》在线发表吴一龙研究团队耗时六年得出的一项结论。在针对EGFR基因突变、淋巴结转移的II-IIIA期(中期)肺癌的治疗上,在手术后应用靶向药物进行治疗,50%以上患者的生存期要比手术后接受化疗的多出10 .7个月。“由于这一结论已在国际顶级杂志上发表,而且之前已在美国临床肿瘤学会年会口头通报。符合修改我国治疗指南的条件,从2018年开始,我国的这类肺癌患者或将告别传统的先手术后化疗的方式”,广东省人民医院副院长、肺癌专家吴一龙表示。

中期肿瘤治疗

现在需手术加化疗

对于体积较小,但出现了淋巴结转移的中期肺癌而言,先进行外科手术切除肿瘤,随后进行至少4个周期的化疗,被国际、国内肺癌治疗领域奉为圭臬。如果再加上不少治疗方案中放射性照射这一烧杀肿瘤的手段,放化疗一直是包括肺癌在内的恶性肿瘤治疗领域的重要辅助手段。

化疗药物不断改进,治疗效果也有一定的提升。但这一通过化学毒物,大面积、无差别攻击人体内肿瘤细胞的方案,往往也会带来伤敌一万、自伤八千的毒副反应。即便再经典的化疗药物,也会给患者带来恶性呕吐、胃纳差的消化道反应,以及血细胞降低、免疫力下降等诸多副反应。也正是因为化疗药物的副反应问题,使得化疗这一经典方案也曾备受争议。

从2004年开始,出现淋巴结转移的中期肺癌术后标准治疗方案是含铂双药化疗,但是辅助化疗获益有限。美国肿瘤协会年会统计发现,45例ⅠB期(偏早期的一种分型)肺癌患者接受辅助化疗仅有1例可真正获益,即使对于ⅢA期(偏中期的分型),15例患者接受辅助化疗也仅有1例可真正获益,而且还要面对化疗的严重毒副作用。

医学界自己也认识到了这一方案有瓶颈、效果有限,临床上亟须找到新的治疗策略。但争议归争议,在中期肺癌这类可手术恶性肿瘤的治疗方案中,化疗的主要辅助和治疗手段的地位一直不可撼动。直到肺癌靶向药物的出现,才让医学界有了新的思路,能不能用毒副作用少的靶向药物治疗,替代经典的化疗。

早期前瞻性研究

得出的结果并不理想

理想很丰满,现实很骨感。在吴一龙团队这一研究项目实施前,国际上几乎所有用靶向药物替代化疗的研究结果,全都铩羽而归。要么得出的结论不足以显示靶向药物替代化疗后的优势,要么得出的结论是靶向治疗还不如化疗。吴一龙团队中核心成员、广东省人民医院肺癌研究所副所长钟文昭教授表示,在过去的十几年,医学领域逐渐认识到,在包括中国人群在内的亚洲人的肺癌中,EGFR基因突变型占据了很大比例。随着针对这一基因突变的靶向药物研发应用,这类晚期肺癌病患的生存期不断提升。

随后,国际国内的肺癌研究者都开始探索用基因靶向药物辅助治疗的疗效、安全性和获益人群。但是鉴于历史条件,对疗效预测指标EGFR突变认识有限,研究设计(纳入Ⅰ期患者、未排除EGFR突变阴性的患者等)存在历史局限,多数研究得出的结果并不理想。尽管多项研究失败,但用基因靶向药物替代化疗进行辅助治疗的探索之路从未停止。吴一龙团队也正是在此背景下,从2009年就开始思索这一研究项目,并开始独立的设计研究方案。

“我们在病人的选择方面,剔除辅助化疗获益不明确的Ib期患者,仅纳入EGFR基因突变的Ⅱ~ⅢA期患者。这一类患者已经开始出现了淋巴结转移,手术能够清除原位肿瘤,但难以根除转移到淋巴结的癌细胞。然后将这些病患进行分组,一组111人按传统经典疗法手术+化疗,一组111人则按照手术+靶向药物治疗。”钟文昭表示,自2011年9月19日项目启动,至2014年4月24日,团队共筛选483例肺癌术后病人,其中222例患者符合入组要求,吉非替尼组和化疗组的女性患者比例均为58.6%,男女比例两组完全一致。导致肺癌发生的高危因素吸烟率也比较一致,分别为73.9%和76.6%。

使用靶向药物组别的患者群

生活质量要明显好于化疗组

随后就是漫长的治疗和随访、记录了。入组后,化疗组接受了经典的四个周期的化疗,靶向药物组则接受约24个月的药物治疗。通过对50%以上入组人员36 .5个月以上的随访,得出的结论是喜人的,运用靶向药物这一组的患者,其中位生存期为28 .7个月。中位生存期并不是所有患者的平均生存期,而是患者群中50%以上生存超过的时间段。通俗点说,就是用靶向药物的111人中,50%以上的患者生存了28 .7个月。

而运用经典化疗组的呢?中位生存期为18 .0个月。“这一研究得出的差异有统计学意义,疾病复发和死亡风险降低40%,靶向药物可显著延长患者的中位生存期。”研究继续下去,对两个组别的入组人员继续随访发现,靶向药物组的3年生存期也要明显高于化疗组。在手术后接受靶向药物治疗2年的患者中,34 .0%活过了3年,而化疗组只有27%。

最为关键的一点,使用靶向药物组别的患者群,生活质量要明显好于化疗组。监测两个组别的不良反应后发现,靶向药物组3级或以上不良事件发生率显著低于化疗组(12.3%对比48.3%),而且靶向药物组患者未发生间质性肺炎。

“我们选用的靶向药物,实则是一种纳入我国医保国家谈判,而且已经得到国产化的药物吉非替尼。从医疗经济学考虑,患者在使用这一方案后每个月的药物费用不超过千元,属于绝大多数患者可承受的范围”,吴一龙表示,“我们期望随着系列相关研究的陆续深入,相关的适应症可以获批,从而给患者提供更多的合理选择,使患者获益”。

释疑

A

有多少肺癌患者

可从这一全新研究中获益?

吴一龙表示,应该说,所有EGFR基因突变型非小细胞肺癌,且伴随有淋巴结转移的II-IIIA期患者都能通过这一方案从化疗中解放出来。这是一种更为精准的辅助治疗手段。大致的测算下,肺癌患者中有30%是可以手术的早、中期肺癌,其中又有30%的患者是有淋巴结转移,进一步细分下去,差不多60%是有EGFR突变的患者,大致是5.4%的患者会从中获益。比例不大,但中国每年新发肺癌超过70万,每年就有3.5万人从这一研究中获益。

B

现有的其他靶向药物

是否有类似的效果?

目前在国际国内获得上市许可的肺癌靶向药物为四种,包括能够较好控制肺癌脑转移的第三代靶向药物。从本质上,都是针对EG FR基因突变的药物,应该是都有效的。但是从医学伦理上,不能类推我们做的是吉非替尼,用来指导、推广的也会是这款已经被纳入国家谈判的医保药物。

其他靶向药的同类研究也在进行,包括最新的靶向药,有结论了也能推广。但这种药有一个很大的缺陷就是贵,一个月的药物费用是5万多元人民币,从药物经济学来说,一年60万元的药费,就很难撼动化疗。

C

目前国际、国内同类肺癌治疗

新方案能否彻底替代化疗?

由于在欧美人种中,EGFR基因突变的比例很低,欧美肺癌患者的受益是有限的。而且国际指南的修改非常繁琐,目前很难修改,但在东南亚国家中,我们的研究成果已经在指导他们的临床,并让当地患者受益。而我国的指南,2018年肯定会改变,要么针对这一类肺癌的治疗,靶向药物替代化疗,要么添加靶向药物选项,让符合条件的患者多一种选择。

出品:南都采编指挥中心

统筹:南都科学新闻工作室 主持:陈养凯

采写:南都记者 王道斌 实习生 陈乐佳

通讯员 郝黎 靳婷

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