苏大强患的老人痴呆是药物研发黑洞!20年仅上市4药物

2019-03-29 10:03来源:南方都市报编辑:梁翠蓉
据不完全统计,在1998年至2017年的20年里,测试失败的阿尔兹海默症药物实验总计146次,失败率达97%。在前仆后继的疾病药物研发上,“阿尔兹海默症”堪称是个大“黑洞”。

近日,热播电视剧《都挺好》迎来大结局,剧中父亲苏大强患上“阿尔兹海默症”,忘记身边的女儿苏明玉,却忘不了要为15岁时的女儿买“练习册”,剧情看哭一众网友。

然而,就在该剧大结局前夕,针对“阿尔兹海默症”(简称AD)的药物研发界却迎来了一则坏消息。美国百健(Biogen)公司近日宣布,提前终止药物aducanumab治疗阿尔兹海默症患者的第3期临床试验,在此之前,医学界曾对这项研究有效治疗老人痴呆充满期待。

《都挺好》剧照截图。

据不完全统计,在1998年至2017年的20年里,测试失败的阿尔兹海默症药物实验总计146次,失败率达97%。在前仆后继的疾病药物研发上,“阿尔兹海默症”堪称是个大“黑洞”。

Aducanumab药物原计划年内上市

3月21日,美国百健(Biogen)公司联合日本卫材(Eisai)公司宣布,提前终止百健公司开发的β淀粉样蛋白(Aβ)抗体治疗阿尔兹海默症患者的3期临床试验。

3月21日,美国百健(Biogen)公司联合日本卫材(Eisai)公司宣布,终止一项治疗阿兹海默症患者的3期临床试验。

回想4年前的2015年3月,百健曾高调宣布aducanumab在临床1b期中取得的喜人成果,时任百健首席医疗官Alfred Sandrock 称,“这是有史以来第一款能够减少阿尔兹海默症患者大脑中β淀粉样蛋白,并同时延缓患者发病进程的药物。”为此,百健联日本卫材公司,对aducanumab启动了代号分别为ENGAGE和EMERGE的两项全球III期研究,并面向全球招募上千名志愿患者进行药物实验。

2017年10月,药物aducanumab进入第3期临床实验的“深水区”,并取得美国食药监局(FDA)优先审批的资格,按照原计划,如果该期实验顺利结束,新药申请获得批准后将可在年内在美国上市。然而,这项研究最终止步于上市前夕。这个决定基于美国独立数据监测委员会的评估,他们认为临床数据显示该药物很可能难以达到预期疗效。

在百健发布停止上述III期试验时,Biogen首席执行官Michel Vounatsos说,“这个令人失望的消息证实了治疗阿尔茨海默病的复杂性以及进一步推进神经科学知识的必要性。我们非常感谢所有阿尔茨海默病患者,他们的家人和参与试验的研究人员,并为这项研究做出了巨大贡献,我们将继续推进阿尔茨海默病潜在疗法。”百健表示将会公开部分研究数据供后续研究者作参考。

过去20年146次AD药物研究失败

南都记者整理发现,在针对阿尔兹海默症的药物研究实验中,百健的“功败垂成”并非孤例,而是在药物研发界反复上演。就在百健宣布停止研究的前两个月,另一制药罗氏(Roche)也宣布停止一对阿尔茨海默症3期临床试验,理由同为独立数据监测委员会发现该药物不太可能改善临床痴呆评分,这令其与AC Immune合作开发的抗Abeta抗体药物Crenezumab推向市场的希望彻底幻灭。

除了在2019年这两次失败,在2018年,阿尔茨海默症药物研究失败至少遭遇6次,包括2018年6月,阿尔茨海默研发领域的老大哥礼来和阿斯利康宣布终止了治疗阿尔茨海默病的全球III期临床试验项目lanabecestat(BACE抑制剂),5月强生宣布终止BACE抑制剂atabecestat 的II/III期项目等。

来自PhRMA2018年的报告显示,在1998-2017年期间,全球已有146个AD药物在临床中遭遇失败,仅有4药物成功上市。

根据美国药品研究与制造商协会(PhRMA)发布的一份报告显示,在1998-2017年期间,全球已有146个AD药物在临床中遭遇失败,仅有4药物成功上市,换言之,每37种药物中只有1种药物能获得成功,临床成功率仅为2.7%,失败率却达97%。按阶段分类,这146种失败的AD药物中,有40%在早期临床(0期、I期、I/II期)失败,有39%在中期临床(II期,II/III期),有18%在后期临床失败。

按阶段分类,这146种失败的AD药物中,有40%在早期临床失败,有39%在中期临床,有18%在后期临床失败。

截至目前,仅有6种阿尔茨海默病(AD)药物获美国FDA批准上市,分别是1993年批准他克林,1996年批准多奈哌齐,2000年批准卡巴拉汀,2001年批准加兰他敏,2003年批准盐酸美金刚,2014年批准美金刚/多奈哌齐复方制剂。南都记者了解到,目前中国国内治疗阿尔茨海默也主要采用这些药物,然而这些已上市的药物,只能部分缓解AD的症状,无一能真正治愈或者减缓AD病理性的发展。

阿尔茨海默病因仍“难以捉摸”

阿尔茨海默病,是一种慢性神经退行性疾病,起病缓慢或隐匿,主要临床表现为记忆力逐渐减退、认知功能发生障碍、行为异常和社交障碍等,在中国国内俗称“老人痴呆”,因70%老人痴呆症状都是由于该病引起,尽管痴呆可能在老年前期发生,但绝大多数痴呆发生于老年期,而且患病率随年龄增长而逐渐攀升。

阿尔茨海默病于1906年首次由德国精神神经病学家爱罗斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)发现,并以其名字命名,至今已经有超过100年的研究历史,过去的20年里,包括拜耳(Bayer)、礼来(Eli Lily)、葛兰素史克(GSK)、默沙东(MSD)、辉瑞(Pfizer)在内的顶尖医药企业已经投入超过6000亿美元用于该领域研发,仅2017年一年研发投入就高达714亿美元。

根据WHO近日发布的最新全球十大死亡原因显示,在死亡原因中的排名由2000年的第14位上升至2016年的第5位,首次超过糖尿病。据统计,我国老年人群AD患病人口已经超过600万,预计到2050年患病人口将超过2000万,是世界上AD患病人口最多、增长速度最快的地区,随着老龄化加剧,AD将继续给给患者、家庭、社会和医疗带来沉重负担。

为何阿尔茨海默至今仍然难以取得治疗性的突破性进展?PhRMA的报告指出,目前研究和治疗AD的独特挑战,包括AD诊断困难、临床前模型的局限性、缺乏有效的非侵入性生物标志物、开展临床试验方面的挑战,而最重要的是,仍缺乏对AD确切机制的全面了解。

在近30年的研究中,学界一直坚持认为,聚焦在大脑内部的β淀粉样蛋白是导致阿尔兹海默症的元凶。基于这样的假设,各大制药巨头“前仆后继”投下数十亿美元,企图开发出有效抑制阿尔兹海默的药物,然而,随着多家公司宣布停止第3期的AD药物临床试验,β淀粉样蛋白的信心也开始被动摇。

然而,可喜是的,没有制药公司表示出对攻克该疾病的放弃态度,正如PhRMA报告中所说,“我们不需要把这些药物研究的挫折看作失败,而是未来成功的基础”。

采写:南都记者 余毅菁

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